Der Hauptbahnhof ist am Ort des S-Bahnhofes Lehrter Bahnhof im Stadtteil Mitte entstanden. Südlich des Bahnhofes trennt ihn die Spree vom Regierungsviertel mit dem Reichstag und dem Kanzleramt. Nördlich liegt die Invalidenstraße mit dem zum Museum umfunktionierten Hamburger Bahnhof. Östlich des Hauptbahnhofs befinden sich der Humboldthafen und die Charité, etwas weiter westlich liegt die Untersuchungshaftanstalt Moabit.

Der nördliche Vorplatz des Bahnhofes heißt Europaplatz, er wird im Norden von der Invalidenstraße begrenzt. Der südliche Vorplatz nennt sich Washingtonplatz, die Rahel-Hirsch-Straße trennt ihn von der Spree. Westlich des Bahnhofs verläuft die Ella-Trebe-Straße von Nord nach Süd und östlich bildet das Friedrich-List-Ufer die Grenze zum Humboldthafen.

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